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湿疹病毒对“基因剪刀”有抵御

科学家发现,细菌在遭遇病毒侵染后,可以获得病毒的部分DNA片段并整合进基因组形成记忆。当细菌再次遭到这种入侵时,便会转录出相应的RNA,利用其中的“定位信息”引导Cas蛋白复合物定位和切割,摧毁入侵病毒的DNA。

当艾滋病病毒感染一个T细胞后,其基因组会嵌入细胞的脱氧核糖核酸并劫持后者的DNA复制机制,从而炮制出大量的病毒拷贝。但是装配了一个名为Cas9的DNA剪切酶的T细胞与定制的核糖核酸片段一道,能够指导这种酶发现艾滋病病毒基因组的一个特定序列,进而切断它并最终使入侵者的基因组失效。

细菌一直在与病毒或入侵核酸进行斗争,为此它们演化出了多种防御机制,CRISPR/Cas9适应性免疫系统就是其中之一。规律成簇的间隔短回文重复CRISPR与内切酶Cas9的组合,可以在引导RNA的指引下,靶标并切割入侵者的遗传物质。2012年研究者们利用这一特点,将CRISPR系统发展成了强大的基因组编辑工具。该系统使用简单而且扩展性强,很快便成为了生物学领域的香饽饽。

梁臣指出,艾滋病病毒逃逸或者说出现“抗性”并不算意外,意外的是进一步分析显示,艾滋病病毒的这种改变大多不是由科学界通常认为的病毒逆转录酶造成的,而是在Cas9剪刀酶切断艾滋病病毒的DNA后,宿主细胞在试图修复因剪切而断裂的DNA时发生的。“换言之,该疗法在抑制艾滋病病毒增殖的同时,又在帮助这种病毒逃逸。”

一些研究人员打算编辑由被艾滋病病毒感染的免疫细胞生成的基因,从而让病毒无路可走。而其他人则采用了一种不同的方法:装备了T细胞的基因编辑工具,从而能够寻找并摧毁感染它们的任何艾滋病病毒。

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这项研究是多个实验室及研究单位共同合作的结果,参与单位包括麦基尔大学艾滋病研究中心、加拿大蒙特利尔大学以及中国医学科学院。

在这项最新研究中,由加拿大蒙特利尔市麦基尔大学病毒学家梁臣率领的一个研究团队用艾滋病病毒感染了携带这种工具的T细胞,研究人员随后发现艾滋病病毒确实失效了,这一机制似乎起到了作用。

Dr.Khalili及其同事此前已经用CRISPR/Cas9基因编辑系统,在体外培养的细胞中清除了HIV-1。现在他们希望通过这种技术清除转基因大鼠和小鼠体内的HIV-1。研究人员用重组腺相关病毒载体将CRISPR/Cas-9送入大鼠和小鼠血液,在两周后收集这些动物的组织进行DNA分析。他们发现,基因编辑技术在各种组织中成功切除了HIV-1DNA片段,包括大脑、心脏、肾脏、肝脏、肺部、脾脏和血细胞。病毒RNA分析显示,这一策略大大减少了循环淋巴细胞和淋巴结的HIV-1RNA水平,说明切除病毒基因组显著影响了HIV-1的基因表达。

近几年出现的“基因剪刀”疗法——基因组编辑技术CRISPR就是利用这一原理,用一种定制的RNA引导担负剪刀作用的Cas9酶,按照预设的位点把艾滋病病毒导入宿主细胞的病毒DNA给剪掉,从而阻止艾滋病病毒复制增殖。

科学家发现,细菌在遭遇病毒侵染后,可以获得病毒的部分DNA片段并整合进基因组形成记忆。当细菌再次遭到这种入侵时,便会转录出相应的RNA,利用其中的“定位信息”引导Cas蛋白复合物定位和切割,摧毁入侵病毒的DNA。

HIV-1是引起艾滋病的主要病原体。Temple大学的研究人员首次使用CRISPR/Cas9基因编辑技术,成功从活体动物基因组中切除了HIV-1DNA。这一突破性研究发表在GeneTherapy杂志上,是通过基因编辑治疗HIV的关键一步。

研究人员对利用基因剪刀治疗艾滋病提出两种改进方案,一是同时攻击多个艾滋病病毒的基因组位点,增加病毒逃逸的难度;二是使用Cas9之外的剪刀酶。

《中国科学报》 (2016-04-11 第2版 国际)

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艾滋病病毒善变且难以根治的特性又有了新证据。中国和加拿大科学家4月7日在美国《细胞报告》杂志上撰文说,艾滋病病毒对现在流行的“基因剪刀”疗法也能很快出现对抗反应,但改进这一疗法仍可望继续抗艾。

梁臣指出,艾滋病病毒逃逸或者说出现“抗性”并不算意外,意外的是进一步分析显示,艾滋病病毒的这种改变大多不是由科学界通常认为的病毒逆转录酶造成的,而是在Cas9剪刀酶切断艾滋病病毒的DNA后,宿主细胞在试图修复因剪切而断裂的DNA时发生的。“换言之,该疗法在抑制艾滋病病毒增殖的同时,又在帮助这种病毒逃逸。”

“我们在这项研究中展示,CRISPR/Cas9基因编辑系统能够有效进入两种小型动物模型的多种器官,从宿主细胞基因组中切除大片段病毒DNA,”领导这项研究的KamelKhalili教授解释道。